Το έτος 1460 η Βοιωτία υποτάχθηκε, και τυπικά, στην Οθωμανική αυ-τοκρατορία. Το χωριό με 79 οικογένειες το έτος 1466, γίνεται πολυπληθέ-στατο και υπερβαίνει τις 200 το έτος 1506, αφού η πολιτική ανασφάλεια επέβαλε τη συρροή Ελλήνων κατοίκων από εγκαταλειπόμενους άλλους οικισμούς (π.χ. από το Ρημόκαστρο και την περιοχή των Μουσών). Στους νέους κατοίκους πρέπει να προστεθούν και οι λοιποί απομείναντες Έλληνες της ευρύτερης περιοχής, αφού δεν υπάρχει εδώ κοντά άλλος ελληνικός οικισμός. Η αλματώδης αυτή αύξηση του πληθυσμού οδήγησε, προφανώς, στην εκδάσωση σημαντικών εκτάσεων προκειμένου να εξασφαλισθούν κτήματα για όλους, δίδοντας στην Παναγιά μέρος της σημερινής καλλιεργητικής εικόνας του χωριού. Την ύπαρξη και ακμή της Παναγιάς, γύρω στο έτος 1500, επιβεβαιώνουν μεταξύ των άλλων και οι Wheler, Leake, Σταματάκης (1846) και Χουλιαράκης (1907). Το 1481 διέρχεται από την Παναγιά ο Βενετός πράκτορας Rinaldo Mezzola, στον οποίον εμπιστεύεται ο νέος καντής της Θήβας την πληροφορία περί του θανάτου του σουλτάνου Μωάμεθ του Β΄ και των αντιδράσεων των γενιτσάρων. (Σάθας, Μνημεία VI,163,30-164,21).
Το έτος 1466 η Παναγιά, δηλαδή ο βυζαντινός διάδοχος της παλαιάς Άσκρης, ήταν το δεύτερο μεγαλύτερο χωριό του Καζά της Ιστίφα (Θήβα), μετά από τις Βρασταμίτες και πολύ πάνω από όλα τα άλλα χωριά. Η πε-ριοχή του τώρα εγκαταλειμμένου χωριού της Επισκοπής, χαρακτηρίζεται από έναν μνημειακό φραγκικό πύργο, την κατοικία του Λόρδου φεουδάρχη του χωριού. Από δημογραφικής άποψης η Παναγιά τριπλασιάζεται μεταξύ των ετών 1466 και 1570, από 79 σε 220 οικογένειες, ή κατά προσέγγι-ση από τριακοσίους σε εννιακοσίους κατοίκους. Μέχρι τότε ήταν πάλι το δεύτερο μεγαλύτερο χωριό του Καζά Θηβών, αλλά αυτή τη φορά μετά τον Ωροπό, ενώ οι Βρασταμίτες είχαν μια μικρή πτώση. Οι οθωμανικοί κατάλογοι τονίζουν κατηγορηματικά ότι οι κάτοικοι ήταν ελληνικής καταγω-γής. Η Παναγιά πρέπει να ήταν πλούσια, καθώς μπορούσε να ανταπε-ξέλθει οικονομικά με δύο μοναστήρια και να συντηρήσει εννέα μύλους το έτος 1570. Το έτος 1570 τα πρόβατα ήταν το σημαντικότερο στοιχείο στην οικονομία του χωριού. Το έτος 1506 η σειρά ήταν: κρασί, σίτος, κριθάρι, ενώ το έτος 1570 ήταν πρόβατα, σίτος, κρασί. Επίσης το μέλι, όπου οι 60 κυψέλες του έτους 1506 αυξάνονται σε 192. Μια απεικόνιση της οικονομικής ανάπτυξης φαίνεται από τη δυνατότητα της Παναγιάς να συντηρεί ένα μικρό μοναστήρι το έτος 1540 και ένα δεύτερο το έτος 1570.
Αυτή η ευνοϊκή εικόνα δεν επιζεί το 17ο αιώνα, όταν αρχίζει η αδυσώπητη πτώση της αυτοκρατορίας. Η ληστεία και η αβεβαιότητα άλλη μια φορά αναγκάζουν πολλούς χωρικούς να εγκαταλείψουν τα ορεινά χωριά τους και να εγκατασταθούν στα πεδινά της ανατολικής Βοιωτίας. Η Πα-ναγιά δέχεται και το τελευταίο χτύπημα, με το χωρισμό των κατοίκων της σε δώδεκα τσιφλίκια. Το έτος 1642 έχει απομείνει το ⅓ του πληθυσμού και παραμένουν λιγότεροι από 335 κάτοικοι. Οι κάτοικοι αυτοί, σε σαφή σχέση με αυτήν την καταστροφική αποσύνδεση, μετακινούνται ένα χιλιόμε-τρο ανατολικά από την περιοχή Επισκοπής στην κατεύθυνση της ανοικτής κοιλάδας, στη σημερινή θέση του χωριού.
Εδώ τίθεται το ερώτημα, γιατί αυτή η καρατόμηση της Παναγιάς, του μόνου ελληνόφωνου χωριού μετά την Θήβα; Είδαμε ότι το ⅓ περίπου του πληθυσμού μεταστάθμευσε στη σημερινή θέση, όπως προκύπτει και από τους φορολογικούς καταλόγους του έτους 1687. Κάποιος αριθμός οικογε-νειών πρέπει να κινήθηκε στο Ερημόκαστρο και το υπόλοιπο των οικογε-νειών πρέπει να διαμοιράσθηκε στα τσιφλίκια. Αλλά πού ήταν αυτά; και γιατί σε τόσα πολλά; Μήπως οι μετακινήσεις αυτές έγιναν προς κάποια αρβανιτοχώρια; Εάν έτσι έχουν τα πράγματα, τότε οι Ελληνόφωνοι της Παναγιάς επέστρεψαν στα χωριά τους και αποτέλεσαν τον πυρήνα εξελληνισμού των χωριών αυτών. Τούτο μπορεί να δικαιολογήσει την ανάμειξη των επιθέτων σε μία εποχή όπου η επικοινωνία δεν ήταν καθόλου εύκολη. Σε κάθε περίπτωση το θέμα είναι προς σπουδή.
Την εποχή εκείνη εκτιμάται ότι αφαιρέθηκαν από την Άσκρη και κυρίως από την κοιλάδα των μουσών, τα αγάλματα που περιγράφει ο Παυσανίας και ό,τι άλλο υπήρχε εκεί. Χαρακτηριστική είναι η σημείωση του G. Wheler (1676): «Εδώ (στην Παναγιά) με πρόφθασε ένας αγγελιαφόρος από τον Άγγλο πρόξενο στην Αθήνα που μου γνώρισε ότι είχε φθάσει ένα αγγλικό πλοίο, με το οποίο μπορούσα να στείλω με άνεση τα μάρμαρά μου και οτιδήποτε άλλο ήθελα στην Αγγλία..».
Από τις μεταβολές του πληθυσμού της Παναγιάς κατά τη διάρκεια της Τουρκοκρατίας, διακρίνονται η πολύ μεγάλη ανάπτυξη μέχρι το 1570, η κατακόρυφη πτώση μέχρι το 1688 και η αργή αλλά σταθερή ανάκαμψη μέχρι το 1828.
Η απελευθέρωση της Ελλάδας βρήκε την Παναγιά με τον καθαρά ελληνόφωνο πληθυσμό ο οποίος είχε διαμορφωθεί μεταξύ 1466 και 1506. Το Νεοχώρι παύει να υπάρχει από τα μέσα της Φραγκοκρατίας, εμφανίζεται πάλι από το 1506 μέχρι το 1570 με 300 περίπου κατοίκους, ξαναχάνεται το 1642 και επανεμφανίζεται με την απελευθέρωση με 50 κατοίκους.